疾病概述
眼皮肤白化病是一种罕见的遗传疾病。发生率约为1/，患者眼珠颜色为灰色，浅棕色或红褐色。此种病仅在黑人及白人中有零星的报告，视觉障碍通常严重，有的病人也会有眼球震颤的现象。主要是缺乏一种有助於酚性化合物氧化成黑色素的一种氧化酵素-胺酸酶(tyrosinase)，所以无法制造出黑色素。由于黑色素的缺乏，使患者的头发及皮肤均成白色。此症患者缺少在色素细胞(melanocytes)中制造出来的黑色素(melanin)。人类的色素细胞主要存在于皮肤、毛囊及眼睛，其功能的正常运作又与酪胺酸酵素(tyrosinase)的活性有密切的关联，这是因为酪胺酸是形成黑色素的原料，需要酪胺酸酵素做为催化连串生化反应步骤的开端，当负责转换过程的酵素出了状况时，就做不出黑色素了。临床表现
眼的相关异常是最重要的临床表现，在眼发育过程中，黑色素的缺乏可引起一系列眼异常表现，患者虹膜、视网膜颜色浅淡，出现明显畏光、虹膜半透明、眼底着色不足、眼球震颤、高度屈光不正、视力低下、立体视觉差等临床表现。白化病患者虹膜通常为蓝色或灰色，一些患者虹膜色素缺乏，在光线直接照射时虹膜会出现紫色。虹膜半透明不仅使进入眼内的光线发生散射，引起患者注视困难，还可使光线大量进入眼睛，导致患者对光线特别敏感，即所谓的“畏光”。视网膜着色不足使脉络膜血管清晰可见，根据脉络膜血管在眼底四个象限的清晰度，可以对眼底着色评分。眼底色素严重缺乏时，四个象限的脉络膜血管均可见。皮肤和毛发色素缺乏是最明显的临床表现，眼皮肤白化病患者除眼色素缺乏及相关的眼部症状外，皮肤和毛发均有明显的色素缺乏，如皮肤白皙，毛发呈白色、金黄色或棕色。发病机制
眼皮肤白化病l型(OCA1)是由酪氨酸酶基因突变导致酪氨酸酶功能缺乏而引起的白化病类型。根据酪氨酸酶活性是否完全丧失分为1A型和1B型，1A型是最严重的类型。还有一种温度敏感型的突变使酪氨酸酶在35℃以上时失去活性。酪氨酸酶是黑色素合成过程中的限速酶，由个氨基酸残基组成，包括N末端18个氨基酸的信号肽，两个铜原子结合位点为其催化位点及C末端由-个氨基酸残基组成的疏水跨膜区域。酪氨酸酶是一种跨膜糖蛋白，其糖基化位点位于第86，，，，和天冬氨酸残基上。酪氨酸酶基因定位于11q14-q21，长度超过65kb，由5个外显子和4个内含子组成。基因上游存在着TATA，CAAT盒等调控序列。目前文献报道的酪氨酸酶基因突变方式已经达到余种。有学者根据错义突变多发生在两个铜原子结合位点及其附近推测这些突变可能影响酶与铜原子的结合，或者干扰酶与底物的结合。还有研究发现突变的基因产物不能通过内质网而最终进入黑色素小体，表明内质网的监控机制在OCA1的发生中起着重要作用。第4外显子内的3个密码子突变颇具意义。密码子突变产生了表型为较低酪氨酸酶活性的眼皮肤白化病1B型，而密码子突变却产生眼皮肤白化病1A型。另外一个密码子错义突变产生了温度敏感型眼皮肤白化病。酪氨酸酶基因突变位点有种族差异性，目前仅在中国白化病患者中发现的基因突变有CG，PL，WL，WL，insGGG，-delTT，IVS1-3CG等。眼皮肤白化病2型(OCA2)是由P基因突变引起的。由于突变基因不是酪氨酸酶基因，患者酪氨酸酶阳性。该型白化病与OCA1表型有部分交叉，故区分两者要靠基因检测。P基因定位于15q11-q13，包括25个外显子和23个内含子。25个外显子长度大约是-kb，第1外显子编码P基因mRNA的5端非翻译序列，翻译的起始位点位于第2外显子。第19外显子包含1个可阻止P蛋白全长翻译的终止密码子TGA，但第19外显子往往被选择性的剪切掉，仅存在于少数人成熟的mRNA中。P基因编码一长约kD的跨膜蛋白-P蛋白。该蛋白由个氨基酸残基组成，包含12个跨膜区，6个糖基化位点和4个磷酸化位点，位于黑色素小体膜上，与黑色素小体的完整性有关。目前人们对P蛋白的功能还不是很清楚，可能是黑色素细胞的结构蛋白。有学者通过对P蛋白与细菌酪氨酸转运蛋白的比较推测P蛋白可能与酪氨酸转运入黑色素小体膜有关。但也有研究结果与上述推测不符。另有研究发现P蛋白与黑色素小体内pH值的调节有关。P蛋白与一些阴离子转运蛋白同源，并且P蛋白缺乏个体的黑色素小体pH值异常。P基因有多种突变方式，其中以2.7kb片断的缺失为最常见的类型。这种缺失使第7外显子过早形成终止密码子而使肽链合成提前中止。国内有学者从近亲家系中发现P基因AT突变，从基因水平上确定我国存在眼皮肤白化病2型。P基因编码区也有不影响基因产物功能的突变，为P基因多态性。王红等研究中国汉族与藏族两个群体中3个外显子多态性，发现AA和GG的等位基因频率在两个群体间的差异存在显著性，在群体内部男女基因频率差异无显著性；而IVASl3-15的等位基因频率在两个群体中的差异无显著性。眼皮肤白化病3型(OCA3)是由编码酪氨酸酶相关蛋白酶1(tyrosinase—relatedprotein-1，TYRP1)的基因突变引起的。人类TYRP1的基因定位于9q23，长约15-18kb，包括8个外显子和7个内含子。成熟的TYRP1为一种跨膜糖蛋白，由个氨基酸残基组成，分子量约为75kD。TYRP1与酪氨酸酶有40％-52％的氨基酸残基同源，推测TYRP1在黑色素的合成中有酶催化作用。由于酪氨酸酶在TYRP1存在时更稳定，故TYRP1还可能通过稳定酪氨酸酶而影响黑色素的合成。眼皮肤白化病4型(OCA4)是近几年发现的一种新的类型，是膜相关转运蛋白(membrane-assciatedtransporterprotein，MATP)基因突变所导致。MATP基因定位于5p13.3，全长约40kb，含有7个外显子和6个内含子，编码个氨基酸残基构成的蛋白。通过对MATP蛋白结构的分析，推测其可能具有转运的功能。OCA4患者的临床表型差别较大，但其根本致病原因均为MATP基因突变。年Newton等最先在一个土耳其患者中发现MATP基因的一个突变。以后又有其他方式的突变被发现。白化病的研究虽然取得了一些进展，但仍有较多的问题未解决。目前国内仅部分地区有白化病发病率的流行病学资料，基于这些资料的回顾性分析显示我国白化病的平均患病率为1／，但缺乏全国范围内的白化病发病率的流行病学研究，因此上述数据的可靠性较差。开展全国范围的白化病流行病调查，对白化病的发病情况及我国白化病的研究水平均有十分重要的意义。
诊断治疗
诊断：根据泛发性皮肤及毛发色素脱失，眼部色素脱失加上眼震颤的临床表现，易于诊断。但因为存在不同类型之间的临床表型重叠，故基因诊断可以增加诊断的准确性。靶向捕获高通量测序、Sanger测序结合MLPA可以有效检出眼皮肤白化病相关基因变异，基因诊断率可达到80%。对于罕见白化病类型，可以进一步通过全外显子测序（WES）查找病因。治疗：白化病患者主要通过出生后避免光线通过无色素阻挡的瞳孔对眼底损伤来治疗，另外避免皮肤在日光下暴露也有助于避免皮肤病变，未来通过基因治疗恢复黑色素表达是一个较有潜力的治疗手段。案例分享
患儿男，年9月出生，因“患儿生后发现全身毛发，眉毛金黄色，皮肤较白，眼球震颤，畏光。”入院。临床重点
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